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斑马鱼被植入肿瘤 癌症研究新实验平台

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斑马鱼被植入肿瘤 癌症研究新实验平台

在斑马鱼体内植入人类肿瘤,建立斑马鱼-人类癌症移植模型,这条鱼就能帮助癌症患者试药,看看哪种药物对某位患者最有效。相比传统的实验鼠,斑马鱼堪称“水中小白鼠”,在药物筛选上具有成本更低、效率更高的优点。

斑马鱼是一种常见热带鱼,体型纤细,成体长3~4cm。因全身布满多条深蓝色纵纹似斑马,得名“斑马鱼”。斑马鱼和人类基因有着87%的高度同源性,包括癌症在内,约2000种人类疾病能出现在斑马鱼身上。

近年来,用斑马鱼建立体内肿瘤移植模型,已逐渐成为一种新的趋势,适用于临床前药效学评估和抗癌药物早期筛选。

据《科学》杂志8月21日报道,本周,一篇发表在《美国国家科学院院刊(PNAS)》的研究报告证实,在玲珑的斑马鱼身上能有效搭建癌症模型,为患者试药。每一条斑马鱼都是一位癌症患者的迷你模型,也是癌症治疗的试验台。报告作者是来自葡萄牙里斯本的一个研究团队。

8年前,该科研团队的生物学家、现为葡萄牙里斯本葡萄牙未知技术研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)研究员的丽塔·菲奥(Rita Fior)切身体会到试药的困境:她患有癌症的母亲需要接受不同的药物治疗,但令她困惑的是,“不知道是服用A药物更好,还是B药物更好”。要知道,每个癌症患者对药物的敏感性是不同的。如今,菲奥正用一条斑马鱼解决这个问题。

过去,相似的癌症模型通常在老鼠身上建立。研究人员通常将患者的癌细胞植入到有免疫缺陷的啮齿动物中,并监测各种药物是否能破坏动物体内生长的肿瘤。但建立以老鼠为对象的模型也有不便之处,不仅价格昂贵,并且通常需要2到6个月的时间才能得到实验结果。

斑马鱼的优势由此体现。

斑马鱼对水质要求不高,体外受精,胚胎体外发育,在24小时内就可发育成形,孵出后约4个月就达到性成熟,此后每隔几天就可产卵一次,一次可产卵200枚。这些优势使得生物学家可以在同一代鱼身上进行不同的实验,进而研究病理演化过程,找到病因。此外,斑马鱼的胚胎呈透明状,生物学家很容易观察到药物对其体内器官的影响。

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斑马鱼的胚胎呈透明状。

哈佛医学院的伦纳德·索恩(Leonard Zon)用斑马鱼来研究癌症的发展已经有十多年了。他认为,“在癌症治疗中,斑马鱼拥有独特的生态位。”

但不可忽视的是,比起小鼠,斑马鱼在进化上和人类的距离更远。所以在实际研究中,菲奥和她的同事首先需要确定,人类肿瘤在斑马鱼体内是否也会有和人类相同的表现。

为此,他们将人类结肠癌细胞植入到斑马鱼胚胎中,并让它们生长4天。结果显示,斑马鱼体内的肿瘤同样会表现出人类实体肿瘤的三个重要特征:能快速细胞分裂、能形成血管供应营养物质以及能转移到身体其他部位。

治疗结肠癌有两种鸡尾酒式化疗,于是,菲奥的团队选择任意一种,添加到培养鱼的水中,测试斑马鱼对药物的反应。结果发现,有的肿瘤缩小,有的却没有。这一结果表明,斑马鱼模型可以辨别有效和无效药物。

接下来就是“实战演习”了。研究人员将五名患者的结肠肿瘤细胞注入到不同的斑马鱼胚胎中,让斑马鱼服用和患者一样的化疗药物组合。

结果怎么样呢?研究人员在PNAS发表的报告称,五个案例中有两位患者出现病情反弹,两位至今康复情况良好,而这四例都分别和相对应的斑马鱼模型结果契合。也就是说,在这五个案例中,目前来看,斑马鱼作为“小白鼠”的成功率是五分之四。

值得一提的是,从植入肿瘤细胞到分析结果,建立鱼类模型的所有步骤要花费两到三周,远短于小鼠所需要的以“月”为单位的实验时间。

没有参与该项研究的索恩对《科学》评价说,菲奥和她的同事不是第一个尝试建立斑马鱼癌症模型的研究者,但他们的研究是迄今为止最有说服力的。

美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心(the Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的肿瘤学家理查德·怀特(Richard White)预测,鱼类在癌症治疗中具有个性化的前景,“其优势很简单,就是数量”,为1000位患者建立老鼠模型不可行,“但用鱼类做模型是简单的”。

但索恩同时认为,并不是所有的人类药物都能在斑马鱼中起作用,所以“要研究更多的患者,从更广泛的角度了解这一方法如何实现。”下一步,菲奥和她的同事计划以更多结肠癌患者以及其他类癌症患者,如乳腺癌患者,作为研究对象,进行探究。